La dissezione genomica della resistenza endemica ai carbapenemi rivela metallo

Nature Communications volume 14, numero articolo: 4764 (2023) Citare questo articolo

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Le infezioni causate da organismi produttori di metallo-beta-lattamasi (MBL) rappresentano una minaccia per la salute globale. La nostra comprensione delle dinamiche di trasmissione e di come le MBL stabiliscono l’endemia rimane limitata. Abbiamo analizzato due decenni di evoluzione di blaIMP-4 in un ospedale utilizzando dati di sequenza provenienti da 270 isolati clinici e ambientali (inclusi 169 genomi completi) e identificato il gene blaIMP-4 in 7 generi Gram-negativi, 68 ceppi batterici e 7 tipi distinti di plasmidi. Abbiamo mostrato come un iniziale focolaio multi-specie di plasmidi IncC conservati (95 genomi in 37 ceppi) ha permesso di stabilire l'endemia attraverso la capacità di blaIMP-4 di disseminarsi in coppie di successo ceppo-genetico che abbiamo chiamato propagatori, in particolare Serratia marcescens e Enterobacter hormaechei. Da questo serbatoio, blaIMP-4 persisteva attraverso la diversificazione delle impostazioni genetiche risultanti dal trasferimento dei plasmidi blaIMP-4 tra ospiti batterici e dell'integrone che trasportava blaIMP-4 tra plasmidi. I nostri risultati forniscono un quadro per comprendere l’endemicità e la diffusione delle MBL e potrebbero avere una più ampia applicabilità ad altri organismi produttori di carbapenemasi.

Gli organismi produttori di carbapenemasi (CPO) sono ormai endemici in molte regioni. Sebbene vi sia stata un'attenzione significativa su blaKPC a causa della sua diffusione in Nord America ed Europa, le metallo-beta-lattamasi (MBL) (ad esempio blaNDM, blaIMP e blaVIM) sono endemiche in gran parte dell'Asia e dell'Oceania, compresa l'Australia, dove le carbapenemasi blaIMP sono presenti dominato1,2,3,4,5,6,7,8,9. Le opzioni terapeutiche per le infezioni causate dai CPO, in particolare dagli organismi che ospitano MBL, rimangono gravemente limitate, evidenziando la necessità di fermare l’ulteriore diffusione di questi organismi ampiamente resistenti ai farmaci. I meccanismi di diffusione delle carbapenemasi differiscono a seconda del tipo di carbapenemasi. Alcune carbapenemasi si diffondono attraverso strette associazioni con ceppi o lignaggi di successo (ad esempio blaKPC-2/3 e Klebsiella pneumoniae clonal complex 258), mentre per altre la diffusione è mediata attraverso l'associazione con plasmidi specifici (ad esempio blaOXA-48 e i plasmidi IncL ad ampio spettro di ospiti )10,11. In particolare, le MBL si diffondono sia attraverso l'espansione clonale correlata al lignaggio che attraverso diversi tipi di plasmidi12,13. Sebbene gli studi di sorveglianza abbiano acquisito alcuni di questi dati, sono stati fatti pochi sforzi per valutare come questi meccanismi di diffusione si evolvono nel tempo. Comprendere le dinamiche di trasmissione dei geni di resistenza ai carbapenemi sarà fondamentale per orientare i futuri sforzi di prevenzione delle infezioni.

Il lavoro precedente del nostro gruppo e di altri ha identificato che la diffusione delle MBL, e in particolare di blaIMP-4, è spesso guidata dalla diffusione tramite trasposoni di un integrone di classe 1 che è stato in grado di inserirsi in diversi contesti genetici (d'ora in poi definiti come integrazione cromosomica o diversi tipi di plasmidi che trasportano blaIMP-4)2,4,6,9,14,15. Inoltre, le cassette genetiche (come quella che trasporta blaIMP-4) possono anche essere una fonte di diffusione poiché sono in grado di entrare in diversi integroni di classe 116. La capacità di studiare il trasferimento genico orizzontale è stata significativamente avanzata mediante il sequenziamento a lettura lunga, che consente l'assemblaggio de novo di alta qualità di genomi batterici, comprese regioni altamente ripetitive come i plasmidi. L'utilizzo del sequenziamento a lunga lettura per generare genomi batterici completi e chiusi offre un'opportunità unica per studiare le dinamiche di trasmissione complesse e multilivello (ceppo batterico, plasmide, gene) che probabilmente si verificano durante la diffusione MBL. Se combinato con dati di sequenziamento a lettura breve, è possibile un livello di dettaglio senza precedenti del contesto genetico e dei probabili meccanismi di un’epidemia o di un’endemicità.

I batteri Gram-negativi produttori di MBL, dominati da blaIMP-4, sono stati isolati nel nostro istituto (The Alfred Hospital) dal 20025,6,7,15. Dopo un periodo iniziale di epidemia nel 2004-2005, abbiamo sperimentato un’iperendemia, con un periodo di epidemia ripetuto nel periodo 2017-2020. L’obiettivo era valutare le impostazioni genetiche di blaIMP-4, la sua evoluzione nel tempo e le vie di trasmissione che hanno provocato ripetute epidemie ed endemicità.