I linfociti CD8+ non influiscono sulla formazione del serbatoio SIV secondo ART

Nature Microbiology volume 8, pagine 299–308 (2023) Citare questo articolo

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La persistenza del serbatoio latente del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli individui infetti rimane un problema nonostante la terapia antiretrovirale completamente soppressiva (ART). Sebbene la formazione del serbatoio inizi durante l’infezione acuta, i meccanismi responsabili della sua formazione rimangono poco chiari. Le cellule T CD8+ sono importanti durante il controllo iniziale della replicazione virale. Qui abbiamo esaminato l’effetto delle cellule T CD8+ sulla formazione del serbatoio latente nei macachi infetti dal virus dell’immunodeficienza scimmiesca (SIV) eseguendo la deplezione sperimentale di CD8+ prima dell’infezione o prima dell’inizio precoce della ART (cioè il giorno 14 dopo l’infezione). Abbiamo scoperto che la deplezione di CD8+ ha comportato un declino più lento della viremia, indicando che i linfociti CD8+ riducono la durata media della vita delle cellule infette in modo produttivo durante l’infezione acuta e l’ART precoce, presumibilmente attraverso l’attività dei linfociti T citotossici (CTL) specifici per SIV. Tuttavia, la deplezione di CD8+ non ha modificato la frequenza delle cellule T CD4+ infette nel sangue o nei linfonodi, misurata mediante il test del DNA virale associato alle cellule totali o del DNA del provirus intatto. Inoltre, la dimensione del serbatoio persistente è rimasta la stessa quando si misurava la cinetica del rimbalzo del virus dopo l’interruzione dell’ART. Questi dati indicano che durante le fasi iniziali dell’infezione da SIV, il serbatoio virale che persiste sotto terapia ART si stabilisce in gran parte indipendentemente dal controllo dei CTL.

La barriera critica per una cura dell'HIV è una popolazione di cellule latentemente infette che ospitano il virus competente per la replicazione integrata (ovvero, "serbatoio virale") che persiste indefinitamente nelle persone infette dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) trattate con terapia antiretrovirale (ART)1, 2,3. I meccanismi responsabili della creazione e del mantenimento del serbatoio rimangono non completamente compresi sia nell'infezione da HIV degli esseri umani che nell'infezione da virus dell'immunodeficienza scimmiesca (SIV) dei macachi rhesus (Macaca mulatta, RMs), che rappresenta il modello di primati non umani più utilizzato per l'HIV infezione e AIDS4.

Numerose evidenze indicano che l’attività dei linfociti T citotossici (CTL) mediata da cellule T CD8+ svolge un ruolo importante nel controllo della replicazione del virus durante l’infezione acuta da HIV/SIV5. Innanzitutto, il declino post-picco della viremia si verifica dopo la comparsa di cellule T CD8+ virus-specifiche, suggerendo che queste cellule sono coinvolte nel controllo iniziale della replicazione virale6,7. In secondo luogo, i mutanti virali in grado di sfuggire alla risposta delle cellule T CD8+ si fissano rapidamente nella popolazione virale, dimostrando così una forte pressione evolutiva imposta sul virus dalle cellule T CD8+8,9,10,11. In terzo luogo, la deplezione delle cellule T CD8+ durante l'infezione acuta da SIV determina l'annullamento del declino post-picco della viremia12,13. Da notare che studi recenti suggeriscono anche che le cellule T CD8+ inibiscono la produzione del virus attraverso meccanismi non citolitici che sopprimono la trascrizione HIV/SIV14,15, portando così a un nuovo paradigma secondo il quale le cellule T CD8+ controllano la viremia attraverso CTL "canonici" e non -soppressione citolitica della produzione di virus5.

In questo studio, abbiamo utilizzato il sistema sperimentale in vivo precedentemente validato di deplezione dei linfociti CD8+ mediata da anticorpi16,17 per studiare i meccanismi responsabili della creazione del serbatoio del virus negli RM infetti da SIV e trattati con ART. Il risultato chiave di questo studio è che i linfociti CD8+ non influiscono sulla formazione del serbatoio SIV sotto ART.

Nel presente studio, 21 RM adulti di origine indiana (Tabella dati estesa 1) sono stati infettati per via endovenosa (iv) con 10.000 UI di SIVmac239M con codice a barre contenente ~10.000 clonotipi in proporzioni approssimativamente uguali18 e un regime ART standard (Tenofovir/TDF, Emtricitabina /FTC, Dolutegravir/DTG) è stato iniziato il giorno 14 dopo l’infezione (pi). Gli RM sono stati divisi in tre gruppi (Fig. 1a): (1) 8 animali hanno ricevuto una singola dose da 50 mg kg−1 dell'anticorpo anti-deplezione anti-CD8α, MT807R1, 1 giorno prima dell'infezione da SIV (Gruppo 1: Pre- deplezione di CD8+ da infezione); (2) 8 animali hanno ricevuto MT807R1 1 giorno prima dell'inizio della ART (Gruppo 2: deplezione di CD8+ pre-ART); e (3) 5 animali sono serviti come controlli (Gruppo 3). Tutti gli RM sono stati trattati con ART per 50 settimane e poi sottoposti a interruzione del trattamento analitico (ATI), dopodiché sono stati monitorati per 12 settimane prima dell'autopsia.