Monociti

Nature Microbiology volume 8, pagine 833–844 (2023) Citare questo articolo

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Lo sviluppo di serbatoi cellulari persistenti del virus latente dell’immunodeficienza umana (HIV) rappresenta un ostacolo critico all’eradicazione virale poiché il ritorno virale avviene una volta interrotta la terapia antiretrovirale (ART). Studi precedenti mostrano che l’HIV persiste nelle cellule mieloidi (monociti e macrofagi) nel sangue e nei tessuti delle persone con HIV virologicamente soppresse (vsPWH). Tuttavia, rimane poco chiaro il modo in cui le cellule mieloidi contribuiscono alla dimensione del serbatoio dell’HIV e quale impatto hanno sulla ripresa dopo l’interruzione del trattamento. Qui riportiamo lo sviluppo di un test quantitativo di crescita virale dei macrofagi derivati ​​​​da monociti umani (MDM-QVOA) e test di rilevamento delle cellule T altamente sensibili per confermare la purezza. Valutiamo la frequenza dell'HIV latente nei monociti utilizzando questo test in una coorte longitudinale di vsPWH (n = 10, 100% maschi, durata ART 5-14 anni) e scopriamo che metà dei partecipanti mostravano HIV latente nei monociti. In alcuni partecipanti, questi serbatoi potrebbero essere rilevati nell’arco di diversi anni. Inoltre, abbiamo valutato i genomi dell'HIV nei monociti di 30 vsPWH (27% maschi, durata ART 5-22 anni) utilizzando un test di DNA provirale intatto adattato mieloide (IPDA) e abbiamo dimostrato che genomi intatti erano presenti nel 40% dei partecipanti e oltre il DNA totale dell'HIV correlato ai serbatoi latenti riattivabili. Il virus prodotto nell'MDM-QVOA era in grado di infettare le cellule circostanti provocando la diffusione virale. Questi risultati forniscono un’ulteriore prova che le cellule mieloidi soddisfano la definizione di serbatoio dell’HIV clinicamente rilevante e sottolineano che i serbatoi mieloidi dovrebbero essere inclusi negli sforzi verso una cura per l’HIV.

Numerose evidenze mostrano che il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) persiste nei monociti del sangue e nei macrofagi dei tessuti nelle persone con HIV virologicamente soppresse (vsPWH)1. Il DNA dell'HIV è stato rilevato nei monociti altamente purificati1,2,3,4,5 e nei macrofagi isolati dall'uretra6, dall'intestino7, dal fegato8 e dal cervello9,10 di vsPWH. Inoltre, il virus proveniente dai serbatoi dei macrofagi può rimbalzare e riseminare il serbatoio dopo l’interruzione del trattamento. I dati del gruppo Last Gift mostrano che il cervello infetto può ripopolare i serbatoi virali durante il rimbalzo11. Tuttavia, si sa poco circa le dimensioni del serbatoio mieloide (monociti/macrofagi). La restrizione mieloide specifica dell'inversione della latenza dell'HIV e della localizzazione tissutale può rendere più difficile l'eradicazione del serbatoio mieloide. Esistono studi limitati che indagano se l’HIV nei monociti possa essere riattivato per produrre virus infettivo in vsPWH. I pochi studi che hanno tentato di valutare i serbatoi riattivabili nei monociti12,13 hanno spesso utilizzato test non ottimizzati per la biologia unica di queste cellule, ottenendo risultati contrastanti. Attualmente non esistono metodi standardizzati e riproducibili per valutare la riattivazione dell'HIV dal serbatoio dei monociti e dobbiamo ancora chiarire il ruolo svolto dai monociti nel mantenimento dei serbatoi dei macrofagi tissutali. I monociti contenenti virus competente per la replicazione possono riseminare i serbatoi di macrofagi tissutali quando escono dal sangue e differenziarsi in macrofagi derivati ​​​​da monociti (MDM). Pertanto, abbiamo sviluppato un test quantitativo di crescita virale MDM (MDM-QVOA) per l'HIV. Abbiamo quantificato i serbatoi MDM competenti per la replicazione e il DNA in una coorte longitudinale di vsPWH e li abbiamo confrontati direttamente con i serbatoi di cellule T CD4 negli stessi individui.

Quindici persone con HIV (PWH; 4 viremici (v) e 11 PWH viralmente soppressi a lungo termine (vs), tutti maschi) costituivano la coorte QVOA. La coorte del test del DNA provirale intatto (IPDA) era composta da 30 vsPWH (27% maschi). Il vsPWH utilizzato in entrambe le coorti era in terapia ART soppressiva a lungo termine tra 5 e 22 anni e non sono stati segnalati segnali virali durante il periodo di studio. I partecipanti sono descritti nella Tabella dati estesi 1.